生殖内分泌研究室
生殖内分泌研究室では以下のテーマを中心に研究を進めています。
| 視床下部キスペプチンニューロンの制御機構 | 下垂体ゴナドトロピン分泌制御機構 |
| 末梢組織における中枢性生理活性物質の役割 | 生殖補助医療を中心とした臨床 |
私たちは女性の内分泌について研究しています。思春期に月経が開始し、以後月経が定期的に発来する為には女性の内分泌機能が正常に働いている必要があります。女性の内分泌は視床下部-下垂体-性腺軸（HPG axis）という機構で制御されています。視床下部、下垂体それぞれの箇所で女性に必要なホルモンの分泌・合成がどの様に制御されているのかを研究しています。
視床下部キスペプチンニューロンの制御機構
視床下部から分泌されるGnRHが下垂体からゴナドトロピンである黄体形成ホルモン（LH）、卵胞刺激ホルモン（FSH）の分泌を刺激し、LH、FSHは卵巣において卵胞発育とエストロゲンの分泌を促進します。2013年にGnRHニューロンを支配する視床下部キスペプチン（Kiss-1）ニューロンの存在が明らかになり、これまで不明であったエストロゲンによるフィードバック機構が明らかになりつつあります。ラットやマウスなどのげっ歯類においては前腹側室周囲核（AVPV）と弓状核（ARC）という2つの領域に局在するKiss-1ニューロンがエストロゲンによるフィードバック機構に関与すると言われています。卵胞が大きくなるとそれに伴いエストロゲンが上昇しますが、エストロゲンの上昇に伴いAVPV領域のKiss-1ニューロンから合成・分泌されるキスペプチンの量が増加し、それに伴いGnRHのサージ分泌が生じてLHサージを誘導し、これにより排卵が生じます（ポジティブフィードバック）。排卵後は十分なエストロゲンとプロゲステロンが分泌されますので今度はARC領域のKiss-1ニューロンのキスペプチン分泌が減少し、GnRHの分泌低下、さらには下垂体LH, FSHの分泌を抑制します（ネガティブフィードバック）。この様にKiss-1ニューロンはGnRHを制御して女性内分泌の司令塔となっていますが、Kiss-1ニューロンを中心とした制御機構がさまざまな要因で不調を来すと排卵障害や月経異常、あるいは不妊症の原因になります。私達はKiss-1ニューロンがどの様な因子の影響を受けるのか、またエストラジオールによるフィードバック機構に介在する因子について検討しています。
Serected recent publications (2015～2020)
Tumurgan Z, Kanasaki H, Tumurbaatar T, Oride A, Okada H, Kyo S: Roles of intracerebral activin, inhibin, and follistatin in the regulation of Kiss-1 gene expression:Studies using primary cultures of fetal rat neuronal cells.
Biochem Biopsy Rep 18, 100785, 2020
Oride A, anasaki H, Tumurbaatar T, Tumurgan Z, Okada H, Hara T, Kyo S: Effects of the fertility Drugs Clomiphene Citrate and Letrozole on Kiss-1 Expression in Hypothalamic Kiss-1-Expressing Cell Models.
Reprod Sci 27, 806-814, 2020
Tumurgan Z, Kanasaki H, Tumurbaatar T, Oride A, Okada H, Hara T, Kyo S: Role of activin, follistatin, and inhibin in the regulation of Kiss-1 gene expression in hypothalamic cell models.
Biol Reprod 101, 405-415, 2019
Kanasaki H, Tumurbaatar T, Tumurgan Z, Oride A, Okada H, Kyo S: Effect of relaxin-3 on kiss-1, GnRH, and gonadotropin subunit gene expression.
Reprod Med Biol 18,397-404, 2019
Tumurbaatar T, Kanasaki H, Oride A, Okada T, Hara T, Zolzaya T, Kyo S: Effect of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) in the regulation of hypothalamic kisspeptin expression.
Gen Comp Endocrinol 2019, 60-66, 2019
Kanasaki H, Tumurbaatar T, Oride A, Zolzaya T, Okada T, Hara T, Tsutsui K, Kyo S: Role of RFRP-3 in the regulation of kiss-1 gene expression in the AVPV hypothalamic cell model mHypoA-50.
Reprod Sci 26, 1249-1255, 2019
Tumurbaatar T, Kanasaki H, Oride A, Hara T, Okada T, Tsutsui K, Kyo S: Action of Neurotensin, CRH, and RFRP-3 in E2-induced Negative Feedback Control: Studies Using a Mouse ARC Hypothalamic Cell Model.
Biol Reprod 99, 1216-1226, 2018
Kanasaki H, Tumurbaatar T, Oride A, Hara T, and Kyo S: The GABAA receptor agonist muscimol increases kiss-1 gene expression in hypothalamic cell models. Reprod Med Biol 16, 386-391, 2017
Oride A, Kanasaki H, Mijiddorj T, Sukhbaatar U, Hara T, Tumurbaatar T and Kyo S: GLP-1 increases kiss-1 mRNA expression in kisspeptin-expressing neuronal cells.
Biol Reprod 97, 240-248, 2017
Kanasaki H, Mijiddorj T, Oride A, Sukhbaatar U, Hara T and Kyo S: Pulsatile kisspeptin effectively stimulates gonadotropin-releasing hormone (GnRH)-producing neurons. Gynecol Endocrinol 33, 721-727, 2017
Sukhbaatara U, Kanasaki H, Mijiddorj T, Oride A, Hara T, Yamada T, Kyo S: Expression of GnRH and kisspeptin in primary cultures of fetal rat brain.
Reprod Sci 24, 227-233, 2017
Kanasaki H, Mijiddorj T, Sukhbaatar U, Oride A, Ishihara T, Yamagami I, Kyo S: Possible involvement of retinaldehyde dehydrogenease in Trichostatin A-induced reduction of GnRH mRNA expression in GnRH-producing neurons.
Mol Cell Endocrinol 413,113-119, 2015
Sukhbaatar U, Mijiddorj T, Oride A, Kanasaki H: Stimulation of d subunit-containing GABAA receptor by DS1 increases GnRH receptor expression but reduces GnRH mRNA expression in GnRH-producing GT1-7 cells.
Endocrine 49, 222-230, 2015
下垂体ゴナドトロピン分泌制御機構
下垂体は重要なホルモン分泌器官です。下垂体前葉から分泌されるホルモンの中で卵胞刺激ホルモン（FSH）、黄体形成ホルモン（LH）は卵巣を直接刺激して卵胞発育を促進しエストロゲンの分泌を促進させるため女性にとって重要なホルモンです。LH, FSHはゴナドトローフという細胞から分泌され、視床下部のGnRHにより制御されていますが、GnRHはゴナドトローフから分泌される2つのホルモンをGnRHの分泌頻度を変化させることで個別に制御しています。私達はこれまでGnRHによるLH, FSHの制御機構について研究を行い、GnRHの分泌頻度の違いによるゴナドトローフに生じる反応について検討してきました。ゴナドトローフは視床下部GnRHだけでなく、PACAPやキスペプチンといったその他の視床下部因子によっても制御されていることが分かってきました。ゴナドトロピンの分泌制御機構に関し、引き続き研究を続けていく予定です。
Serected recent publications (2015～2020)
Hara T, Kanasaki H, Tumurbaatar T, Oride A, Okada T, Kyo S: Role of Kisspeptin and Kiss1R in the regulation of prolactin gene expression in rat somatolactotroph GH3 cells. Endocrine 63, 101-111, 2019
Mijiddorj T, Kanasaki H, Oride A, Sukhbaatar U, Hara T, Kyo S: Interaction between kisspeptin and adcyap1 on the expression of pituitary gonadotropin subunits: A study using mouse pituitary LbetaT2 cells.
Biol Reprod 96, 1043-1051, 2017
Mijiddorj T, Kanasaki H, Sukhbaatar U, Oride A, Hara T, Kyo S: Mutual regulation by GnRH and kisspeptin of their receptor expression and its impact on the gene expression of gonadotropin subunits.
Gen Comp Endocrinol 246, 382-389, 2017
Mijiddorj T, Kanasaki H, Sukhbaatar U, Oride A, Ishihara T, Kyo S: Retinoic acid and retinaldehyde dehydrogenase are not involved in the specific induction of the follicle-stimulating hormone beta subunit by trichostatin A, a selective inhibitor of histone deacetylase. Gen Comp Endocrinol 242:59-65, 2017
Oride A, Kanasaki H, Miyazaki K: Comparison of human menopausal gonadotropin stimulation with and without clomiphene for in vitro fertilization in poor responders. J Obstet Gynecol 35, 163-167, 2015
Mijiddorj T, Kanasaki H, Sukhbaatar U, Oride A, Kyo S: DS1, a δ subunit-containing GABAA receptor agonist, increases gonadotropin subunit gene expression in pituitary gonadotrophs.
Biol Reprod 92, 1-8, 2015
末梢組織における中枢性生理活性物質の役割
HPG axisを調節する視床下部ホルモンであるキスペプチンとGnRHは視床下部以外の組織にも発現しています。またこれらのホルモンの受容体も抹消組織に発現していることが分かっています。卵巣にもキスペプチン、GnRHが発現していることが分かっていますが、卵胞形成や、ステロイド合成においてどの様な機能を持つのか分かっていません。胎盤にもキスペプチン、GnRH及びそれらの受容体が発現しています。末梢組織に存在する中枢性の生殖ホルモン制御因子が抹消でどの様な役割を果たしているのか、また着床不全や妊娠合併症などの疾患と関連があるのかどうか検討を進めています。
Serected recent publications (2015～2020)
Oride A, Kanasaki H, Mijiddorj T, Sukhbaatar U, Yamada T, Kyo S: Expression and regulation of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide in rat placental cells. Reprod Sci 23, 1080-1086, 2016
Oride A, Kanasaki H, Mijiddorj T, Sukhbaatar U, Ishihara T, Kyo S: Regulation of kisspeptin and gonadotropin-releasing hormone expression in rat placenta: Study using primary cultures of rat placental cells.
Reprod Biol Endocrinol 2015,13:90, 2015
生殖補助医療を中心とした臨床
臨床面では主に生殖医療及び女性医学分野の診療に従事しています。不妊症治療としては一般治療の他、体外受精による治療も行っています。体外受精における採卵数は約400件、胚移植数は500件を超えています。現在4名の胚培養士と共に治療にあたっています。また当院では妊孕性温存の為の配偶子保存も行っています。女性医学の分野では、女性ヘルスケア外来を担当している他、ホルモン補充療法や多くの骨盤臓器脱患者さんの治療を行っています。
妊娠率向上に向けた新たな術式の開発
Serected recent publications (2015～2020)
Oride A. Kanasaki H, Okada H and Kyo S: Detection of pure Leydig cell ovarian tumor not visible on imaging by selective venous blood sampling in a woman with secondary amenorrhea and hirsutism: A case report.
Case Reports in Women’s Health, in press, 2021
Kanasaki H, Oride A, Hara T and Kyo S: Comparative retrospective study of tension-free vaginal mesh surgery, native tissue repair, and laparoscopic sacrocolpopexy for pelvic organ prolapse repair.
Obstet Gynecol Int, in press, 2020
Oride A, Kanasaki H, Tomomi H, Okada H, Kyo S: Postoperative outcomes in 195 ptients who underwent tension-free vaginal mesh surgery for pelvic organ prolapse：A retrospective study.
Urology Journal 16, 581-585, 2019
Oride A, Kanasaki H, Tomomi H and Kyo S: Hemoperitoneum from ruptured vein overlying a uterine myoma: a case report and review of the literature.
Clinical and Experimental Obstetrics and Gynecology 46, 337-339, 2019
Kanasaki H, Oride A, Hara T, Kyo S: Comparison of postoperative short-term outcomes between tension-free vaginal mesh surgery using the Capio™ SLIM suture capturing device and conventional TVM surgery for pelvic organ prolapse.
Obstet Gynecol Int 2018, Article ID 7918071, 2018
Oride A, Kanasaki H, Ohta H, and Kyo S: Characterization of oocyte retrieval cycles with empty zona pellucida.
Reprod Med Biol 17, 71-76, 2017
Hara T, Kanasaki H, Oride A, Moriyama M, Kyo S: Case or a woman with acromegaly whose presenting complaint was prolonged postpartum amenorrhea.
J Obstet Gynaecol Res 42：1379-1384, 2016
Oride A, Kanasaki H, Ishihara T, Kyo S: A rare case of complicated congenital anomalies of female reproducvive organs with bilateral undescended ovaries.
J Obstet Gynaecol Res 42：895-898, 2016
Ishihara T, Kanasaki H, Oride A, Hara T and Kyo S: Differential diagnosis and management of placental polyp and uterine arteriovenous malformation: Case reports and review literature.
Women’s Health 12, 2016, 538-543.
Oride A, Kanasaki H, Miyazaki K: Comparison of human menopausal gonadotropin stimulation with and without clomiphene for in vitro fertilization in poor responders.
J Obstet Gynecol 35, 163-167, 2015
Hara T, Kanasaki H, Oride A, Ishihara T, Kyo S: A case of idiopathic acute pancreatitis in the first trimester of pregnancy.
Case Rep Obstet Gynecol 2015,469527, 2015
